Antihistamin

ANTIHISTAMIN

HISTAMIN

Histamin adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil, yang berperan terhadap berbagai proses fisiologis penting. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-proteindalam sel mast, sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultra-violet, cuaca, racun, tripsin, dan enzim proteolitik lain, detergen, zat warna,obat, makanan dan beberapa turunan amin. Histamin cepat dimetabolisis melalui reaksi oksidasi, N-metilasi dan asetilasi.

MEKANISME KERJA HISTAMIN

Histamin dapat menimbulkan efek bila berinteraksi dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1, H2 dan H3. Interaksi histamin dengan reseptor H1 menyebabkan kotraksi otot polos usus dan bronki, yang dihubungkan dengan peningkatan cGMP dalam sel. Interaksi dengan reseptor H1 juga menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga permeabel yterhadap cairan dan plasma protein yang menyebabkan sembab, pruritik, dermatitis dan urtikaria. Efek diblok antagonis-H1. Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung disebabkan penurunan cGMP dslam sel dan peniangkatan cAMP. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan tukak lambung. Efek ini diblok oleh antagonis-H2. Reseptor H3 adalah histamin yang baru ditemukan oleh Arrang et, al (1987), terletak pada ujung saraf jaringan otak dan jaringan perifer, yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi dan peradangan. Efek ini diblok oleh antagonis-H3.

ANTIHISTAMIN

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi dan menghilangkan kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan H3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umunya tidak dapat mencegah produksi hitamin. Antihistamin bekerja terutama menghambat dengan cara bersaing interaksi histamin dengan reseptor khas.

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok yaitu :

1. Antagonis H1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejalal akibat reaksi alergi. Contoh obatnya adalah: difenhidramina, loratadina, desloratadina, meclizine, quetiapine (khasiat antihistamin merupakan efek samping dari obat antipsikotik ini), dan prometazina.

2. Antagonis H2, digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita pada tukak lambung serta dapat pula dimanfaatkan untuk menangani peptic ulcer dan penyakit refluks gastroesofagus. Contoh obatnya adalah simetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina, roxatidina, dan lafutidina.

3.  Antagonis H3, sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan kardiovaskuler, pengobatan alergi dan kelainan mental. Contoh obatnya adalah ciproxifan, dan clobenpropit.

ANTAGONIS-H1

Antagonis-H1 sering juga disebut antihistamin klasik atau antihistamin-H1, adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung reseptorH1. Pada dunia kesehatan digunakan untuk mengurangi gejala alergi karena musim atau cuaca, misalnya radang selaput lendir hidung, bersin, gatal pada mata, hidung dan tenggorokan dan gejala alergi pada kulit, seperti pruritik, urtikaria, ekzem dan dermatitis. Selain itu antagonis-H1 juga digunakan sebagai antiemetik, antimabuk, anti-Parkinson, antibatuk, sedatif, antipsikotik, dan anestesi lokal. Antagonis-H1 kurang efektif untuk pengobatan asma bronkial dan syok anafilaksis. Kelompok ini menimbulkan fek potensiasi dengan alkohol dan obat penekan sistem saraf pusat lain. Efek samping antagonis-H1 antara lain mengantuk, kelemahan otot, gangguan koordinasi pada waktu tidur, gelisah, tremor, iritasi, kejang dan sakit kepala.

Hubungan struktur dan aktivitas antagonis-H1

Antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum mempunyai struktur sebagai berikut :

Ar                         R

X-CH2CH2N

Ar'                   R'

Ar : gugus aril, termasuk fenil, fenil tersubstitusi dan heteroaril

Ar' : gugus aril kedua

R dan R' : gugus alkil

X : gugus isosterik seperti O, N dan CH

X : O, adalah turunan aminoalkil eter, senyawa menimbulkan efek sedasi          yang besar

X : N, adalah turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif tetapi juga lebih toksik

X: CH, adalah turunan alkilamin, senyawa kurang aktif tetapi toksisitas lebih rendah

Secara umum, antagonis-H1 digunakan dalam bentuk garam-garam HCl, sitrat, fumarat, fosfat, suksinat, tartrat dan maleat, untuk meningkatkan kelarutan dalam air. Berdasarkan struktur kimianya antagonis-H1 dibagi menjadi enam kelompok yaitu turunan eter aminoalkil, turunan etilendiamin, turunan alkilamin, turunan piperazin, turunan fenotiazin dan turunan lain-lain. Namun dalam artikel ini, penulis hanya akan membahas 4 kelompok antagonis-H1 saja.

-  Turunan Eter Aminoalkil (Kolamin)

Rumus:                   Ar(Ar-CH₂) CH-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂
Hubungan struktur dan aktifitas

a.  Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

b. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat     meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

c.  Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

-  Turunan etilendiamin

Rumus umum ; Ar(Ar’)N-CH₂-CH₂-N(CH₃)₂

Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar.

Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin :

a.  Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

b.   Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

c.   Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

- Turunan Alkilamin (Propilamin)

Rumus umum ; Ar (Ar’)CH-CH₂-CH₂-N(CH₃)2

Merupakan antihistamin dengan indeks terapetik cukup baik dengan efek samping dan toksisitasnya sangat rendah.

Hubungan struktur antagonis H1 dengan turunan alkil amin :

a. Feniramin maleat, merupakan turunan alkil amin yang memunyai efek antihistamin H1 terendah.

b. CTM, merupakan antihistamin H1 yang popular dan banyak digunakan dalam sediaan kombinasi.

c. Dimetinden maleat, aktif dalam bentuk isomer levo.

- Turunan fenotiazin

Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic dan sedativ.

Hubugan struktur antagonis H1 turunan fenontiazin

a.  Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.

b. Metdilazin

c. Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi

d. Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin

e. Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

FENOTIAZIN

Fenotiazin adalah obat yang digunakan untuk mengobati gangguan mental dan emosional yang serius, termasuk skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya, bekerja sentral dengan cara menghambat chemoreseptor trigger zone. Beberapa digunakan juga untuk mengontrol agitasi pada pasien tertentu, mual dan muntah, cegukan yang parah, dan nyeri sedang sampai berat .

Farmakodinamik

 Salah satu turunan dari fenotiazin adalah Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivat fenotiazin lain dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin. CPZ (largactill) berefek farmakodinamik sangat luas. Largactill diambil dari kata large action. 

Susunan Saraf Pusat

CPZ  menimbulkan efek sedasi disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangasangan lingkungan. Pada pemakaina lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi. Timbulnya sedasi amat tergantung dari status emisinal penderita sebelum minum obat.  Klorpromazin berefek antispikosis terlepas dari efek sedasinya. CPZ menimbulkan efek menenangkan pada hewan buas. Efek ini juga dimiliki oleh obat obat lain, misalnya barbiturat, narkotij, memprobamat, atau klordiazepoksid. Bebeda dengan barbiturat, CPZ tidak dapat mencengah timbulnya konvulsi akibat rangsang listrik maupun rangsang obat. CPZ dapat mempengaruhi atau mencengah muntah yang disebabkan oleh rangsangan pada chemo reseptor trigger zone. Muntah disebabkan oleh kelainan saluran cerna atau vestibuler.fenotiazin terutama yang potensinya rendah menurunkan ambang bangkitan sehingga penggunanya pada pasien epilepsi harus berhati-hati. 

Mekanisme Kerja

          Obat anti psikosis memblokade dopamine pada reseptor pasca sinaptik neurondi otak, prosesnya disistem limbik dan sistem ekstrapiramidal (dopamine D2 reseptor antagonis). obat anti psikosis yang baru (misalnya risperidone)disamping berafinitas terhadap dopamine D2 reseptor juga terhadap serotonin.

REFERENSI

1. Anief,M.1995.Perjalanan Dan Nasib Obat Dalam Tubuh.Yogyakarta:UGM press.

2. Meredith,K.1993.Pedoman Pengobatan.Yogyakarta:Esentia Medica.

3. Tjay,H.2007.Obat-Obat Penting.Jakarta:Alex media.

4. Siswanto. 2000. Kimia Medisinal Jilid II. Jakarta : Airlangga

PERTANYAAN :

1.    Antihistamin adalah salah satu obat mengatasi alergi dan bagaimana mekanisme obat nya ?

2.    Bagaiman efek samping antagonis histamin H-1 ?

3.    Bagaimana metabolisme dari fenotiazin?