ANALGETIKA

ANALGETIKA

Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem syaraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran. Analgetika bekerja dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.Rasa nyeri dalam kebanyakan hal hanya merupakan suatu gejala, yang fungsinya adalah melindungi dan memberikan tanda bahaya tentang adanya gangguan-gangguan di dalam tubuh,seperti peradangan (rematik, encok), infeksi-infeksi kuman atau kejang-kejang otot.

Analgesik diklasifikasikan berdasarkan mekanisme kerja pada tingkat molekul dalam 2 golongan besar yaitu analgesik sentral (golongan narkotik) dan analgesik perifer (golongan non-narkotik) (Tan&Rahardja, 2008).

Analgesik narkotik adalah senyawa yang dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif, digunakan untuk mengurangi rasa sakit yang moderat ataupun berat seperti rasa sakit yang disebabkan oleh penyakit kanker, serangan jantung akut sesudah operasi, kolik usus atau ginjal. Aktivitas analgesik narkotik jauh lebih besar dibanding golongan analgesik non narkotik, sehingga disebut analgesik kuat. Pemberian obat ini secara terus menerus menimbulkan ketergantungan fisik dan mental atau kecanduan (Siswandono&Sukardjo, 2000).

Mekanisme kerjanya yaitu efek analgesik dihasilkan oleh adanya pengikatan obat dgn sisi reseptor khas pada sel didalam otak dan spinal cord sehingga rangsangan reseptor menimbulkan efek euphoria dan perasaan mengantuk.

Berdasarkan struktur kimia analgetik narkotik dibagi 4 kelompok, yaitu:

1.    Turunan morfin

Morfin diindikasikan untuk nyeri moderat sampai berat, dan nyeri kronik. Morfin menyebabkan sedasi, efek ansiolitik, dan dapat mengurangi dosis anestesi. Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin punya 3 sisi yg sangat penting untuk timbulnya aktivitas analgesik, yaitu :

1.Struktur bidang datar, mengikat cincin aromatik obat dengan ikatan van der Waals

2. Tempat anionik, mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat

3. Lubang dengan orientasi sesuai untuk menampung bagian CH2 dari proyeksi cincin piperidin, yang terletak didepan cincin aromatik dan pusat dasar

2.    Turunan fenil piperidin (meperidin)

Meski struktur tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih menunjukkan kemiripan karena mempunyai pusat atom C kuarterner, rantai etilen, gugus N tersier dan cincin aromatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik

3.    Turunan difenilpropilamin (metadon)

Turunan metadon dapat membentuk cincin bila dalam cairan tubuh karena ada daya tarik menarik dipol-dipol antara basa dengan gugus karboksil

Hubungan Struktur Dan Aktivitas

a.       Turunan morfin

Hubungan struktur-aktivitas turunan morfin dijelaskan sebagai berikut:

1) Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksil fenol akan menurunka aktivitas analgesik, meningkatkan aktivitas antibatuk dan meningkatkan efek kejang.

2) Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alkohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgesik, meningkatkan efek stimulan, tetapi juga meningkatkan toksisitas.

3) Perubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgesik secara drastis.

4) Pengubahan konfigurasi hidroksil pada C₆ dapat meningkatkan aktivitas analgesik.

5) Hidrogenasi ikatan rangkap C₇-C₈ dapat menghasilkan efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin.

6) Substansi pada cincin aromatik akan mengurangi aktivitas analgesik.

7) Pemecahan jembatan eter antara C₄ dan C₅ menurunkan aktivitas.

8) Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan aktivitas.

9) Demetilasi pada C₁₇ dan perpanjangan rantai alifatik yang terikat pada atom N dapat menurunkan aktivitas. Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan senyawa bersifat antagonis kompetitif.

b.      Turunan meperidin

      Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan struktur morfin tetapi masih menunjukan keiripan karna mempunyai pusat atom C kuartener, rantai etilen, gugus N tersier dan cincin aroatik sehingga dapat berinteraksi dengan reseptor analgetik.

c.       Turunan metadon

      Turunan metado bersifat optis aktif dan biasanya digunaka dalam bentuk garam HCl. Meskipun tidak mempunyai cincin pperidin, seperti pada turunan morfin dan meperidin, tetapi turunan metadon dapat embentuk cincin bila dalam larutan atau cairan tubuh . hal ini disebabkan karna adda daya tarik menarik dipol-dipol  anatara N dan gugus karboksil.

Analgetika non narkotik (analgetik-antipiretika atau Non Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAID)) merupakan analegetik yang bekerja pada sistem syaraf pusat dan perifer, mengurangi rasa sakit ringan sampai moderat, menurunkan suhu badan, dan sebagai antiradang.

Tempat kerja utama NSAID adalah enzim siklooksigenase (COX), yang mengkatalisis konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin. Prostaglandin tidak disimpan oleh sel, tetapi disintesis dan dilepaskan sesuai kebutuhan. Terdapat dua isoform enzim COX yaitu COX-1 dan COX-2. Cara kerja NSAID yaitu memblok kedua jenis COX tersebut. Golongan NSAID hanya menghambat COX-2 dan tidak COX-1. Secara teoritis, inhibitor COX-2 spesifik bersifat anti-inflamasi tanpa membahayakan saluran gastrointestinal atau mengubah fungsi platelet (Tan & Rahardja, 2008).

Berdasarkan struktur kimia, analgetik non narkotik dibagi 7 kelompok, yaitu:

1.    Turunan Asam Salisilat

Asam salisilat mempunyai aktivitas analgesik-antipiretik dan antirematik, tetapi tidak digunakan secara oral karena terlalu toksik. Yang banyak digunakan sebagai analgesik antipiretika adalah senyawa turunannya. Turunan asam salisilat menimbulkan efek samping iritasi lambung (Siswandono&Sukardjo, 2000).

2.    Turunan Anilin dan para Aminofenol

Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi, tetapi toksisitasnya besar karena menimbulkan methemoglobin, bentuk hemoglobin yang tidak dapat berfungsi sebagai pembawa oksigen

3.    Turunan 5-Pirazolon dan Pirazolidindion

Menghilangkan aktivitas antiradang karena senyawa tidak dapat membentuk gugus enol dengan subsitusi atom H degan gugus metil

4.    Turunan Asam N –Arilantranilat

Senyawa mempunyai aktivitas besar jika gugus pada N-aril berada di luar koplanaritas asam antranilat

Hubungan Struktur Dan Aktivitas

a.     Turunan Asam salisilat

Hubungan struktur aktivitas turunan asam salisilat

1)     Senyawa yang aktif sebagai antiradang adalah anioin salisilat. Gugus karboksilat penting untuk aktivitas dan letak gugus hidroksil harus berdekatan dengannya.

2)     Turunan halogen, seperti asam 5-klorsalisilat, dapat meningkatkan aktivitas tetapi menimbulkan toksisitas lebih besar.

3)     Adanya gugus amino pada posisi 4 akan menghilangkan aktivitas.

4)     Pemasukan gugus metal pada posisi 3 menyebabkan metabolisme atau hidrolisis gugus asetil menjadi lebih lambat sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang.

5)     Adanya gugus aril yang bersifat hidrofob pada posisi 5 dapat meningkatkan aktivitas.

b.     Turunan Anilin Dan Para Aminofenol

Hubungan struktur-aktivitas

1)    Anilin mempunyai efek antipiretik cukup tinggi tetapi toksisitasnya juga besar karena menimbulkan methemoglobin, suatu bentuk hemoglobin yang tidak dapat berfungsi sebagai pembawa oksigen.

2)   Substitusi pada gugus amino mengurangi sifat kebasaan dan dapat menurunkan aktivitas dan toksisitasnya. Asetilasi gugus amino (asetanilid) dapat menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar dapat menyebabkan pembentukan methemoglobin dan mempengaruhi jantung. Homolog yang lebih tinggi dari asetanilid mempunyai kelarutan dalam air yang sangat rendah sehingga efek analgesik dan antipiretiknya juga rendah.

3)    Turunan aromatik dari asetanilid, seperti benzanilid,sukar larut dalam air, tidak dapat dibawa oleh cairan tubuh ke reseptor sehinga tidak menimbulkan efek analgesik, sedang salisilanilid sendiri walaupun tidak mempunyai efek analgesik tetapi dapat digunakan sebagai antijamur.

4)   Para-aminofenol adalah produk metabolik dari anilin, toksisitasnya lebih rendah dari anilin dan turunan orto dan meta, tetapi masih terlalu toksik untuk langsung digunakan sebagai obat sehingga perlu dilakukan modifikasi struktur untuk mengurangi toksisitasnya.

5)    Aestilasi gugus amino dari para-aminofenol (asetaminofen) akan menurunkan toksisitasnya, pada dosis terapi relatif aman tetapi pada dosis yang lebih besar dan pada pemakaian jangka panjang dapat menyebabkan methamoglobin dan kerusakan hati.

6)    Esterifikasi gugus hidroksi dari para-aminofenol dengan gugus metil (anisidin) dan etil (fenetidin) meningkatkan aktivitas anlgesik tetapi karena mengandung gugus amino bebas maka pembentukan methemoglobin dapat meningkat.

7)   Pemasukan gugus yang bersifat polar, seperti gugus karboksilat dan sulfonat, ke inti benzen akan menghilangkan aktivitas analgesik.

8)   Etil eter dari asetaminofen (fenasetin) mempunyai aktivitas analgesik cukup tinggi, tetapi pada penggunaan jangka panjang menyebabkan methemoglobin, kerusakan ginjal dan bersifat karsinogenik sehingga obat ini dilarang beredar di indonesia.

9)     Ester salisilat dari asetaminofen (fenetsal) dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan aktivitas analgesik.

c. Turunan 5-Pirazolon dan Pirazolidindion

Hubungan struktur dan aktivitas :

1)   Turunan 5-Pirazolidindion mengandung gugus keton (C₃) yang dapat membentuk gugus enol yang mudah terionisasi.

2)  Subtitusi atom H pada C4 dengan gugus metil akan menghilangkan aktivitas antiradang karena senyawa tidak dapat membentuk gugus enol.

3)   Penggantian atom N pada inti pirazolidindion dengan atom O, pemasukan gugus metil dan halogen pada cincin benzen dan penggantian gugus n-butil dengan gugus alil atau propil ternyata tidak mempengaruhi aktvitas antiradang , atau aktivitasnya tetap.

4)  Penggantian cicin benzen dengan siklopenten atau siklopentan akan membuat senyawa menjadi tidak aktif.

5)  Peningkatan keasaman akan menurunkan aktivitas antiradang dan meningkatkan efek urikosurik.

d. Turunan Asam N –Arilantranilat

Hubungan struktur aktivitas asam N-antranilat :

1) Turunan asam N-antranilat mempunyai aktifitas yang lebih tinggi bila pada cincin benzene yang terikat atom N mempunyai substituent-substituen pada posisi 2,3 dan 6.

2) Yang aktif adalah turunan senyawa 2,3-disubstitusi. Hal ini menunjukan bahwa senyawa mempunyai aktifitas yang lebih besar apabila gugus – gugus pada N-aril berada diluar koplanaritas asam antranilat. Struktur tidak planar tersebut sesuai dengan tempat reseptor hipotetik antiradang.

Contoh : adanya substituent orto-metil pada asam mefenamat dan orto-chlor pada asam meklofenamat akan meningkatkan aktifitas analgesic.

3) Penggantian atom N pada asam antranilat dengan gugus-gugus isosterik seperti O, S, dan CH₂ dapat menurunkan aktifitas.

DAFTAR PUSTAKA

1.    Gilang. 2010. “Analgesik non-opioid atau NSAID/OAINS”. Jakarta : Erlangga.

2.    Tjay,Tan Hoan dan K. Rahardja. 2007. Obat-obat Penting. Jakarta : Gramedia,

3.    Siswanto. 2000. Kimia Medisinal Jilid II. Jakarta : Airlangga

PERMASALAHAN :

1.    Bagaimana perbedaan mekanisme kerja seara spesifik golongan obat narkotik dan non narkotik ?

2.   Bagaimana pemilihan analgetik yang tepat untuk masing-masing individu berdasarkan respon nyeri yang dirasakan ?

3.    Apa efek samping dari penggunaan analgetik dalam jangka panjang?